Wednesday, 15 February 2012

Vaksin Malaria

Penyakit Rawa-Rawa Yang Mendunia      

RACIKAN UTAMA - Edisi Maret 2006 (Vol.5 No.8)
________________________________________
…Malam itu, datang seorang remaja, sebut saja Yana namanya, diantar orang tuanya masuk ke IGD RSCM Jakarta. Keluhannya demam sejak 7 hari yang lalu. Semula dikira demam berdarah namun setelah diselidiki lebih lanjut, remaja itu berasal dari Mataram. Sebelumnya ia sudah berobat di RSU Mataram dan dikatakan sakit malaria. Memang dari hasil laboratorium darah tepinya menunjukkan positif Plasmodium falciparum. Telah diberi obat klorokuin tidak ada perbaikan. Diberi sulfadoksin-pirimetamin pun demam tak kunjung reda. Akhirnya ia pun dirujuk ke Jakarta, dengan diagnosis malaria falciparum resisten klorokuin dan sulfadoksin-pirimetamin... Masih adakah harapan untuknya? 
   Resistensi, seperti yang dialami Yana, menambah pelik pengobatan malaria. Saat ini di dunia, pengobatan malaria tidaklah segampang dahulu. Penyakit yang sudah dikenal sejak jaman sebelum masehi ini ternyata sudah kebal dengan obat yang sudah ada (resisten). Resistensi parasit malaria pertama kali dijumpai di Brazil dan Kolombia yaitu terhadap klorokuin oleh P. falciparum. Kemudian resistensi mulai merambah ke Afrika dan Asia Tenggara, termasuk Indonesia. Resistensi yang pernah dilaporkan di Indonesia antara lain di Kalimantan Timur (1974), Papua (1976), Sumatra Selatan (1978), Jawa Tengah dan Jawa Barat (1981). Bahkan di Papua saat ini terdapat P. falciparum yang resisten terhadap sulfadoksin-pirimetamin dan kombinasi klorokuin dengan sulfadoksin- pirimetamin.
Malaria
Malaria

Empat Spesies Malaria
    Parasit malaria baru dapat dikenali oleh Charles Louis Alphonse Laveran tahun 1880. Dokter bedah dari Perancis itu menemukan bentuk pisang, yang sekarang dikenal sebagai bentuk gametosit dari P.falciparum, dalam darah penderita malaria di bawah lensa mikroskop. Parasit malaria digolongkan dalam genus Plasmodium dan mempunyai 4 spesies yaitu P. falciparum, P. vivax, P. malaria, dan P. ovale.
    Dari keempat spesies itu, P. falciparium paling ditakuti karena menjadi penyebab sebagian besar kematian akibat malaria. Hal itu dikarenakan eritrosit yang terinfeksi oleh P. falciparum akan berikatan dengan endotel pembuluh darah. Ikatan itu membentuk gumpalan (sludge) yang dapat menghambat aliran darah ke beberapa organ termasuk organ vital seperti otak, jantung, hati dan ginjal. Selanjutnya, organ-organ tersebut akan mengalami anoksia dan edema.
    Di sisi lain, P. vivax dan P. malariae adalah spesies yang dapat menyebabkan relaps dan rekrudesensi. Rekrudesensi adalah berulangnya gejala klinik dan parasitemia dalam masa 8 minggu sesudah berakhirnya serangan primer. Rekrudesensi dapat terjadi sesudah periode laten dari serangan primer. Relaps dinyatakan sebagai berulangnya gejala klinik setelah periode yang lama dari masa laten, sampai 5 tahun. Hal itu disebabkan kedua spesies itu mempunyai bentuk hipnozoit yang dapat bertahan dalam hati cukup lama, dalam hitungan bulan bahkan tahun.
Patogenesis
    Patogenesis malaria berat dipengaruhi oleh 3 faktor yaitu pejamu (host), agen (agent), dan lingkungan (environment).
     Dari sisi agen, parasit malaria, protein Pf EMP-1 (Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein-1) diduga berperan penting dalam patogenesis malaria. Protein tersebut diekspresikan pada eritrosit yang terinfeksi parasit. Protein ini berperan dalam proses cytoadherens yaitu sekuestrasi di mikrosirkulasi, rosseting, dan aggregasi eritrosit terinfeksi dengan trombosit. Proses-proses tersebut mengakibatkan obstruksi mikrosirkulasi yang kemudian mengakibatkan gangguan fungsi organ.
    Dari sisi pejamu, yang berperan dalam patogenesis adalah sitokin pro-inflamasi (TNF-α dan IFN-α).  Sitokin itu secara tidak langsung menghambat perkembangan parasit. Akan tetapi, tingginya sitokin dalam suatu organ akan mengganggu fungsi organ tersebut, baik secara langsung maupun tidak langsung dengan cara meningkatkan ekspresi dari molekul adhesi sehingga memacu proses cytoadherens sepertiyang telah dijelaskan sebelumnya.
Trias Malaria
   Masa inkubasi malaria berkisar antara 9- 30 hari. Gejala kliniknya dikenal sebagai trias malaria yang terdiri dari demam, anemia dan splenomegali. Demam khas pada malaria adalah menggigil selama 15-60 menit karena pecahnya skizon eritrosit, lalu demam selama 2-6 jam kemudian berkeringat selama 2-4 jam. Keringat yang dihasilkan dapat sangat banyak hingga membasahi tempat tidur. Setelah berkeringat biasanya penderita justru akan merasa lebih enakan tapi lemas. Gejala ini terus berulang dengan periode tertentu sesuai dengan jenis plasmodiumnya. Di daerah endemis, gejala khas ini seringkali tidak ditemukan karena sebagian besar sudah memiliki imunitas di dalam tubuhnya. Gejala klinik mungkin didahului dengan sakit kepala, lemah, nyeri otot dan nyeri tulang.
Dalam melakukan anamnesis terhadap seorang penderita yang diduga malaria, selain menanyakan pola demam tersebut, jangan lupa pula menanyakan riwayat bepergian ke daerah endemis, pernah sakit malaria, dan riwayat transfusi darah.
Darah Tepi & Deteksi Antigen
    Ada 2 cara diagnostik yang diperlukan untuk mengatakan seseorang itu positif malaria atau tidak yaitu pemeriksaan darah tepi (tipis/tebal) dan deteksi antigen. Darah tepi menjadi pemeriksaan terpenting yang tidak boleh dilupakan meskipun pemeriksaannya sangat sederhana. Interpretasi yang didapat dari darah tepi adalah jenis dan kepadatan parasit.
     Deteksi antigen digunakan apabila tidak tersedia mikroskop untuk memeriksa preparat darah tepi dan pada keadaan emergensi yang perlu diagnosis segera. Teknik yang digunakan untuk deteksi antigen adalah immunokromatografi dengan kertas dip stick. Beberapa kit antigen yang sudah tersedia di pasaran saat ini antara lain antigen histidine rich protein-2 (HRP-2), yang dihasilkan dari tropozoit dan gametosit muda P. falciparum; antigen parasit lactate dehidrogenase (p-LDH) yang dihasilkan dari bentuk aseksual atau seksual keempat Plasmodium; dan antigen pan-malarial keempat Plasmodium.
Khasiat dari Pohon Qinghousu
    Resisten obat anti malaria yang telah beredar, menuntut obat baru untuk mengatasi resistensi. Alhasil, ditemukanlah artemisinin! Perihal obat ini pun seperti dipaparkan, Prof DR dr Inge Sutanto SpPar dalam Temu Ilmiah dan Konas I Parasitologi Klinik di Jakarta 2004, berasal dari ekstrak daun dan bunga pohon Qinghousu (Artemisia annua). Pohon itu tumbuh di Cina dan Vietnam utara. Tak heran bila ada pepatah yang mengatakan belajarlah hingga ke negeri Cina, sebab pada kenyataannya pohon ini sudah digunakan oleh bangsa Cina sebagai obat malaria sejak tahun 1972! Bahkan sudah 2000 tahun digunakan sebagai obat penurun demam (antipiretik). Artemisinin terdiri atas bentuk artemisinin, Natrium-artesunat, aretmeter, arteeter, dan dihidroartemisinin.
    Keunggulan dari artemisinin, jelas Prof. Inge, antara lain cepat menghilangkan gejala klinis, cepat mengeliminasi parasit dalam darah, belum ada laporan resistensi, dan mampu menurunkan transmisi malaria di daerah endemis karena artemsinin bersifat gametosidal.
    Artemisinin menghilangkan parasitemia dalam waktu singkat yaitu 48 jam. Kelemahannya adalah waktu paruhnya yang pendek, sekitar 2-3 jam. Oleh karena itu, artemisinin harus diberikan 7 hari berturut-turut. Bila pengobatan dilakukan kurang dari 5 hari, jelas mantan Kepala Bagian Departemen Parasitologi FKUI/RSCM ini, kemungkinan terjadi relapsnya lebih dari 50%.
    Efek samping yang ditimbulkan artemisinin rendah. Yang pernah dilaporkan adalah pusing, muntah, gatal, demam, urin berwarna hitam, dan perdarahan. Selain itu, obat ini juga aman dikonsumsi oleh ibu hamil trimester II dan III tapi kontraindikasi pada trimester I sebab menurut hasil penelitian dapat mengakibatkan abortus. Bentuk sediaan obat yang tersedia saat ini adalah oral dan rektal. Bentuk yang terakhir ini sangat menguntungkan bagi penderita yang mengalami mual dan muntah.
    Bagaimana mekanisme antimalaria pada artemisinin masih belum diketahui pasti. Diduga jembatan endoperoksida (C-O-O-C) berperan penting dalam mekanisme antimalaria melalui dua tahap. Tahap pertama adalah aktifasi. Dengan melibatkan besi, jembatan endoperoksida akan terurai menjadi radikal bebas dan radikal elektrofilik lainnya. Tahap kedua adalah alkilasi. Pada tahap ini terjadi pembentukan ikatan kovalen antara obat dengan protein parasit. Radikal bebas akan merusak enzim yang merubah hemoglobin menjadi hemeazoin, sehingga akan terjadi penumpukan radikal bebas yang akan merusak sel parasit. Alkilasi juga berperan dalam merusak protein sel. Akan tetapi tampaknya, penumpukan radikal adalah sebab utama kematian parasit.(Lihat Gambar 1)
     Pada awalnya, artemisinin dikhawatirkan akan mengalami metabolisme lintas pertama jika digunakan dengan cara oral. Hal in memacu pembuatan derivat artemisinin untuk penggunaan parenteral (artemeter dan artesunat). Kemudian baru diketahui bahwa artemisinin dan derivatnya dapat digunakan secara oral tanpa mengalami pengurangan kadar yang besar setelah mengalami metabolisme lintas pertama. Semua derivat artemisinin akan diubah menjadi dihidro-artemisinin di dalam tubuh.
Farmakokinetik artemisinin dan derivatnya tergantung pada senyawa dan cara pemberian. Pemberian intravena (bolus) natrium artesunat, misalnya, sangat cepat mencapai kadar puncaknya dan cepat dimetabolisme menjadi dihidro-artemisinin. Waktu paruh dihidro-artemisnin sekitar 45 menit.(Lihat Tabel 1)
Tabel 1. Perbandingan beberapa sediaan artemisinin dan derivatnya
Obat    C max(µmol/L)    t max    Dosis (mg/ kg BB)
Na- Artesunat (IV bolus)    60-120    Sangat cepat    2-3,8
Artemeter (IM)    0,5-0,8    4-9 jam    6-10
Artemisinin (oral)    0,7-0,9    4-8 jam    5
Artemeter (oral)    1    90-120 menit    3
Dihidro-artemisinin        30 menit   
Artemisinin supositoria    0,03    6 jam    10
    Inge juga menekankan perlunya terapi kombinasi antara artemisinin dengan obat antimalaria jenis lain. Seperti halnya pengobatan pada tuberkulosis, terapi kombinasi ditujukan untuk mencegah resistensi terhadap artemisinin. Selain itu, artemisinin mempunyai waktu kerja yang pendek sehingga diharapkan adanya obat antimalaria jenis lain akan mematikan parasit yang tersisa.
    Kombinasi regimen terbaru pengobatan malaria, berdasarkan konsensus dari Perkumpulan Ahli Penyakit Dalam Indonesia (The Indonesian Society of Internal Medicine) seperti dimuat dalam Acta Medica Indonesiana 2004, antara lain artesunat + amodiaquine, artesunat + lumefrantine; artesunat + piperquine; dan dihidroartemisinin + piperquine. Dosis dari obat-obat ini dapat dilihat pada tabel 2.
Tabel 2. Dosis beberapa derivat artemsinin
Nama Obat    Dosis
Artesunat    5 mg/kgBB hari I dan 2,5 mg/kgBB hari II-III
Artemeter    3,2 mg/kgBB hari I dan 1,6 mg/kgBB hari II-V
Dihidroartemisinin    2 mg/kgBB, 2x hari I, 1x hari II-III
Meflokuin    750 mg-1250 mg dosis tunggal
Amodiakuin    600 mg hari I, 400 mg hari II-III
Piperquine    600 mg hari I + 300 mg 6 jam kemudian, dilanjutkan 600 mg 24 jam kemudian
   Vaksin Malaria, Sebuah Impian?
    Selain pencarian obat-obat baru, salah satu cara yang dipikirkan para peneliti untuk memerangi malaria adalah pembuatan vaksin malaria. Vaksin malaria dirancang berdasarkan siklus hidup plasmodium    sehingga muncullah 3 bentuk vaksin yaitu vaksin pra-eritrositik, vaksin eritrositik, dan vaksin bentuk seksual. (Lihat Gambar 2 dan 3)
    Vaksin pra-eritrositik adalah vaksin yang mencegah sporozoit memasuki hepatosit, mencegah pematangan parasit di dalam hepatosit. Kekurangan vaksin ini adalah memicu timbulnya strain yang resisten terhadap vaksin. Respon imun yang ditumbulkan oleh vaksin ini berupa pembentukan antibodi yang dapat menghambat invasi sporozoit ke dalam hepatosit atau membunuh sporozoit melalui opsonisasi maupun berupa pengaktifan sel limfosit T ataupun secara tidak langsung melalui sitokin atau antibody dependent cellular cytotoxicity.
     Vaksin eritrositik atau vaksin bentuk aseksual merupakan vaksin yang mudah dikembangkan karena hanya ditujukan untuk membangkitkan kembali kekebalan yang sudah terjadi secara alamiah. Prinsipnya hampir sama dengan timbulnya kekebalan pada orang yang sudah tinggal lama di daerah endemis malaria.
   Vaksin bentuk seksual (transmission blocking vaccine) dirancang untuk menyerang gametosit baik dalam tubuh pejamu maupun gamet, zigot atau ookinet dalam usus tengah nyamuk (sesudah pengisapan darah oleh nyamuk). Selain itu, vaksin ini dapat menghambat eksflagelisasi dan fertilisasi parasit dalam tubuh nyamuk. Kelemahan dari vaksin ini adalah tidak dapat mencegah seseorang menderita malaria maupun meringankan gejala malaria yang sudah ada karena vaksin ini hanya berperan mencegah terjadinya transmisi dari penderita ke orang sehat.
    Dari ketiga vaksin tersebut, yang paling ideal adalah vaksin pra-eritrositik. Salah satu vaksin  pra-eritrositik yang dikembangkan adalah vaksin sporozoit (attenuated sporozoite vaccine). Vaksin ini mengandung sporozoit dimana gen yang mengatur proses perkembangannya telah dilemahkan. Gen-gen yang telah dilemahkan adalah gen upregulated in infective sporozoite (UIS)-3 dan UIS-4. Gen-gen itu merupakan gen yang spesifik dan berperan pada stadium pra-eritrositik namun tidak diekspresikan pada stadium eritrositik aseksual.
    Dalam tubuh, sporozoit dari vaksin itu akan berkembangbiak hanya sampai awal stadium hepatosit, tidak menjadi merozoit ataupun gametosit. Dengan demikian, transmisi dari penderita ke orang sehat melalui vektor tidak akan terjadi. Mekanisme terjadinya imun akibat vaksin ini masih harus diteliti lebih lanjut. Masuknya sporozoit ke dalam hepatosit akan memicu respon imun dari sel T sitotoksik CD8+. Sel T akan mengenali antigen malaria yang berada di permukaan hepatosit yang terinfeksi. Selain sel T sitotoksik CD8+, sel T lain juga berperan adalah CD4+ dan sel T γδ. Masih diragukan apakah vaksin ini akan memberikan kekebalan dalam jangka waktu lama atau bila dimungkinkan seumur hidup karena pada percobaan tikus, efek proteksinya hanya bertahan 2 bulan.
   Pada prinsipnya, pembuatan vaksin malaria tergantung dari tujuannya. Misalnya, bila ingin mengurangi gejala klinis yang sudah ada, digunakanlah vaksin malaria bentuk aseksual. Bila sifatnya ingin mencegah agar tidak terjadi penyakit, pakailah vaksin pra-eritrositik dan bila yang diingikan hanya untuk mencegah proses penularan, pilihannya jatuh pada vaksin bentuk seksual. Pada kenyataannya, pembuatan vaksin malaria tidak semudah membalikkan telapak tangan namun bukan berarti harus berhenti sampai disini saja seperti kalimat berikut ini: "Success is not final, failure is not fatal. It is the courage to continue that counts. The path to an ideal malaria vaccine has begun with small steps. No mater how far we walk, the most important thing is that we do not stop."

Labels:

0 Comments:

Post a Comment

Subscribe to Post Comments [Atom]

<< Home